Lipoproteine ​​a bassa densità

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LDL provoca la progressione dell'aterosclerosi e blocca il lume dell'arteria.

La lipoproteina a bassa densità (LDL) è uno dei cinque principali gruppi di lipoproteine ​​che trasportano tutte le molecole di grasso intorno al corpo nell'acqua extracellulare.[1] Questi gruppi, dal meno denso, rispetto all'acqua circostante (particelle più grandi) alla più densa (particelle più piccole), sono chilomicroni (denominati ULDL dalla convenzione di denominazione globale della densità), lipoproteine ​​a densità molto bassa (VLDL), lipoproteine ​​a densità intermedia ( IDL), lipoproteine ​​a bassa densità e lipoproteine ​​ad alta densità (HDL). LDL rilascia molecole di grasso alle cellule e può guidare la progressione dell'aterosclerosi se si ossidano all'interno delle pareti delle arterie.

Panoramica

Le lipoproteine ​​trasferiscono i lipidi (grassi) intorno al corpo nel fluido extracellulare, rendendo i grassi disponibili per le cellule del corpo per l'endocitosi mediata dai recettori.[2][3] Le lipoproteine ​​sono particelle complesse composte da più proteine, in genere 80-100 proteine ​​/ particella (organizzate da una singola apolipoproteina B per LDL e le particelle più grandi). Una singola particella LDL ha un diametro di circa 220-275 angstrom, tipicamente trasportando da 3.000 a 6.000 molecole / particelle di grasso, e di dimensioni variabili in base al numero e al mix di molecole di grasso contenute all'interno.[4] I lipidi trasportati comprendono tutte le molecole di grasso con colesterolo, fosfolipidi e trigliceridi dominanti; gli importi di ciascuno variano considerevolmente.

Le particelle di LDL rappresentano un rischio per la malattia cardiovascolare quando invadono l'endotelio e si ossidano, poiché le forme ossidate sono più facilmente trattenute dai proteoglicani. Un complesso insieme di reazioni biochimiche regola l'ossidazione delle particelle di LDL, principalmente stimolata dalla presenza di detriti cellulari necrotici e radicali liberi nell'endotelio. L'aumento delle concentrazioni di particelle di LDL è fortemente associato allo sviluppo dell'aterosclerosi nel tempo.[5]

Biochimica

Struttura

Ciascuna particella LDL nativa consente l'emulsificazione, ovvero circondando / impaccando tutti gli acidi grassi trasportati, consentendo a questi grassi di muoversi intorno al corpo all'interno dell'acqua all'esterno delle cellule. Ogni particella contiene una singola molecola di apolipoproteina B-100 (Apo B-100, una proteina che ha 4536 residui di amminoacidi e una massa di 514 kDa), insieme a 80-100 proteine ​​accessorie aggiuntive. Ogni LDL ha un nucleo altamente idrofobo costituito da acido grasso polinsaturo noto come linoleato e da centinaia a migliaia (circa 1500 comunemente citate come media) molecole di colesterolo esterificate e non esterificate. Questo nucleo trasporta anche un numero variabile di trigliceridi e altri grassi ed è circondato da un guscio di fosfolipidi e colesterolo non esterificato, così come la singola copia di Apo B-100. Le particelle di LDL hanno un diametro di circa 22 nm (0,00000087 in.) A 27,5 nm e una massa di circa 3 milioni di dalton.[6] Poiché le particelle LDL contengono un numero variabile e variabile di molecole di acidi grassi, esiste una distribuzione della massa e delle dimensioni delle particelle LDL.[4] Determinare la struttura delle LDL è stato un compito difficile a causa della sua struttura eterogenea. La struttura delle LDL alla temperatura del corpo umano in condizioni native, con una risoluzione di circa 16 Angstrom che utilizza microscopia elettronica criogenica, è stata recentemente descritta.[7]

Fisiologia

Le particelle LDL si formano come VLDL perdono il trigliceride attraverso l'azione della lipoproteina lipasi (LPL) e diventano più piccole e più dense (cioè meno molecole di grasso con lo stesso guscio di trasporto della proteina), contenenti una percentuale più elevata di esteri di colesterolo.

Trasportare nella cella

quandouna cellula richiede colesterolo aggiuntivo (oltre la sua attuale produzione interna di HMGCoApathway), sintetizza i necessari recettori LDL e PCSK9, una convertasi proproteina che contrassegna il recettore LDL per la degradazione.[8] I recettori LDL sono inseriti nelmembrana plasmatica e si diffondono liberamente fino a quando non si associano al rivestimento clatrinapozzi. Quando i recettori LDL legano le particelle LDL nel flusso sanguigno, ilpozzi rivestiti di clatrina sono endocitati nella cellula.

Le vescicolei recettori LDL legati all'LDL vengono inviati all'endosoma. Nelpresenza di pH basso, come quello trovato nell'endosoma, i recettori LDL subiscono acambiamento di conformazione, rilasciando LDL. LDL viene quindi spedito al lisosoma, dovegli esteri di colesterolo nel LDL sono idrolizzati. I recettori LDL sono tipicamenterestituito alla membrana plasmatica, dove ripetono questo ciclo. Se i recettori LDLlegarsi a PCSK9, tuttavia, il trasporto dei recettori LDL viene reindirizzato alisosoma, dove sono degradati.

Ruolo nel sistema immunitario innato

LDL interferisce con il sistema di rilevamento del quorum che sovraregge i geni necessari per l'invasività Staphylococcus aureus infezione. Il meccanismo dell'antagonismo comporta l'associazione dell'apolipoproteina B a a S. aureus feromone autoinduttore, impedendo la segnalazione attraverso il suo recettore. I topi carenti di apolipoproteina B sono più suscettibili all'infezione batterica invasiva.[9]

Modelli di sottotipo LDL

Le particelle di LDL variano in dimensioni e densità, e gli studi hanno dimostrato che un modello che ha più piccole particelle LDL dense, chiamato Modello B, equivale a un più alto fattore di rischio per la malattia coronarica (CHD) rispetto a un modello con più delle particelle LDL più grandi e meno densi (Modello A).[10] Questo è pensato perché le particelle più piccole sono più facilmente in grado di penetrare nell'endotelio. Modello I, per intermedio, indica che la maggior parte delle particelle LDL sono di dimensioni molto vicine alle normali lacune nell'endotelio (26 nm).Secondo uno studio, le dimensioni 19.0-20.5 nm sono state designate come pattern B e le dimensioni LDL 20.6-22 nm sono state designate come pattern A.[11]

Alcuni membri della comunità medica hanno suggerito che la corrispondenza tra Pattern B e CHD sia più forte della corrispondenza tra il numero di LDL misurato nel test standard del profilo lipidico. I test per misurare questi modelli di sottotipo LDL sono stati più costosi e non ampiamente disponibili, quindi il test del profilo lipidico comune viene utilizzato più spesso.

È stato anche notato una corrispondenza tra livelli di trigliceridi più alti e livelli più alti di particelle LDL più piccole e più dense e livelli di trigliceridi alternativamente più bassi e livelli più alti di LDL più grandi, meno densi (ad esempio "galleggianti").[12][13]

Con la continua ricerca, la riduzione dei costi, una maggiore disponibilità e una più ampia accettazione dell'altro analisi della sottoclasse di lipoproteine metodi di analisi, compresa la spettroscopia NMR,[14] studi di ricerca hanno continuato a mostrare una correlazione più forte tra eventi cardiovascolari ovvi clinicamente evidenti e concentrazioni di particelle misurate quantitativamente.

analisi

Gli esami del sangue segnalano comunemente LDL-C: la quantità di colesterolo che si stima essere contenuta con le particelle LDL, in media, usando una formula, l'equazione di Friedewald. Nel contesto clinico, le stime matematiche calcolate di LDL-C sono comunemente usate come una stima di quante lipoproteine ​​a bassa densità stanno guidando la progressione dell'aterosclerosi. Il problema con questo approccio è che i valori di LDL-C sono comunemente discordanti sia con le misurazioni dirette delle particelle LDL che con i tassi effettivi di progressione dell'aterosclerosi.

Sono disponibili anche misurazioni LDL dirette e rivelano meglio i singoli problemi, ma sono meno spesso promossi o fatti a causa di costi leggermente più elevati ed essendo disponibili solo da un paio di laboratori negli Stati Uniti. Nel 2008, l'ADA e l'ACC hanno riconosciuto la misurazione diretta delle particelle LDL mediante NMR come superiore per la valutazione del rischio individuale di eventi cardiovascolari.[15]

Stima delle particelle di LDL attraverso il contenuto di colesterolo

Le misure chimiche della concentrazione lipidica sono state a lungo le misurazioni cliniche più utilizzate, non perché hanno la migliore correlazione con i risultati individuali, ma perché questi metodi di laboratorio sono meno costosi e più ampiamente disponibili.

Il profilo lipidico non misura le particelle LDL. Stima solo usando l'equazione di Friedewald[13][16] sottraendo la quantità di colesterolo associata ad altre particelle, come HDL e VLDL, assumendo uno stato di digiuno prolungato, ecc .:

dove H è il colesterolo HDL, L è il colesterolo LDL, C è il colesterolo totale, T sono trigliceridi, e k è 0,20 se le quantità sono misurate in mg / dl e 0,45 se in mmol / l.

Esistono limitazioni a questo metodo, in particolare il fatto che i campioni devono essere ottenuti dopo un rapido di 12-14 ore e che LDL-C non può essere calcolato se il trigliceride plasmatico è> 4,52 mmol / L (400 mg / dL). Anche a livelli di trigliceridi da 2,5 a 4,5 mmol / L, questa formula è considerata imprecisa.[17] Se entrambi i livelli di colesterolo totale e di trigliceridi sono elevati, si può usare una formula modificata, con quantità in mg / dl,

Questa formula fornisce un'approssimazione con discreta accuratezza per la maggior parte delle persone, supponendo che il sangue sia stato prelevato dopo il digiuno per circa 14 ore o più, ma non rivela la concentrazione effettiva delle particelle LDL perché la percentuale di molecole di grasso all'interno delle particelle LDL che sono colesterolo varia, tanto quanto variazione 8: 1.

Tuttavia, la concentrazione di particelle di LDL e, in misura minore, la loro dimensione, ha una correlazione più forte e coerente con l'esito clinico individuale rispetto alla quantità di colesterolo all'interno delle particelle di LDL, anche se la stima dell'LDL-C è approssimativamente corretta. Vi è una crescente evidenza e riconoscimento del valore di misurazioni più mirate e accurate delle particelle LDL. In particolare, il numero di particelle LDL (concentrazione), e in misura minore, hanno mostrato correlazioni leggermente più forti con la progressione aterosclerotica e gli eventi cardiovascolari rispetto a quelli ottenuti utilizzando misure chimiche della quantità di colesterolo trasportato dalle particelle LDL.[18] È possibile che la concentrazione di colesterolo LDL possa essere bassa, tuttavia il numero di particelle LDL elevato e gli eventi cardiovascolari sono alti. Corrispondentemente, è possibile che la concentrazione di colesterolo LDL possa essere relativamente elevata, tuttavia il numero di particelle LDL basso e gli eventi cardiovascolari sono bassi. Se la concentrazione di particelle LDL viene utilizzata per predire eventi cardiovascolari, molti altri correlati di questi esiti clinici, come diabete mellito, obesità e fumo, perdono la maggior parte della loro accuratezza predittiva.

Gamme normali

Negli Stati Uniti, l'American Heart Association, NIH e NCEP forniscono una serie di linee guida per il digiuno dei livelli di colesterolo LDL, stimati o misurati, e il rischio di malattie cardiache. A partire dal 2005, queste linee guida erano:[19][20][21]

Livello mg / dL Livello mmol / L Interpretazione
Da 25 a <50 <1.3 Colesterolo LDL ottimale, livelli in bambini in buona salute prima dell'inizio della placca aterosclerotica nelle pareti dell'arteria cardiaca
<70 <1.8 Colesterolo LDL ottimale, corrispondente a più bassi tassi di progressione, promosso come opzione target per coloro che sono noti per avere chiaramente una malattia cardiovascolare sintomatica avanzata
<100 <2.6 Colesterolo LDL ottimale, corrispondente a tassi inferiori, ma non zero, per eventi di malattia cardiovascolare sintomatica
Da 100 a 129 Da 2.6 a 3.3 Vicino al livello ottimale di LDL, corrispondente a tassi più elevati per lo sviluppo di eventi sintomatici di malattia cardiovascolare
Da 130 a 159 Da 3.3 a 4.1 Livello LDL borderline elevato, corrispondente a tassi ancora più elevati per lo sviluppo di eventi sintomatici di malattia cardiovascolare
160 a 199 Da 4,1 a 4,9 Alto livello di LDL, corrispondente a tassi molto più elevati per lo sviluppo di eventi sintomatici di malattia cardiovascolare
>200 >4.9 Livello LDL molto alto, corrispondente ai più alti tassi di eventi sintomatici di malattia cardiovascolare

Nel tempo, con più ricerche cliniche, questi livelli raccomandati continuano a ridursi perché la riduzione delle LDL, anche a livelli anormalmente bassi, è stata la strategia più efficace per ridurre i tassi di mortalità cardiovascolare in un ampio trial clinico randomizzato su uomini con ipercolesterolemia;[22] molto più efficace dell'angioplastica coronarica / stenting o bypass[23]

Ad esempio, per le persone con patologie aterosclerotiche note, l'American Heart Association aggiornata nel 2004, le raccomandazioni NIH e NCEP prevedono che i livelli di LDL siano ridotti a meno di 70 mg / dL, non specificati quanto più bassi. Questo basso livello inferiore a 70 mg / dL (superiore al valore di Tim Russert poco prima del suo attacco cardiaco) è stato raccomandato per la prevenzione primaria dei "pazienti ad alto rischio" e nella prevenzione secondaria come "una ragionevole ulteriore riduzione". La mancanza di prove per tale raccomandazione è discussa in un articolo negli annali della medicina interna.[24] Va inoltre osservato che le statine coinvolte in tali studi clinici hanno numerosi effetti fisiologici oltre alla semplice riduzione dei livelli di LDL.

È stato stimato in base ai risultati di più studi clinici sull'abbassamento delle LDL farmacologici[25] che LDL dovrebbe essere abbassato a meno di 30 per ridurre i tassi di eventi cardiovascolari quasi a zero. Come riferimento, dagli studi longitudinali sulla popolazione in seguito alla progressione dei comportamenti correlati all'aterosclerosi dalla prima infanzia all'età adulta,[26] è stato scoperto che la normale LDL nell'infanzia, prima dello sviluppo delle striature grasse, è di circa 35 mg / dl. Tuttavia, tutti i valori sopra riportati si riferiscono a misure chimiche della concentrazione di lipidi / colesterolo all'interno delle LDL, concentrazioni di lipoproteine ​​a bassa densità non misurate, l'approccio accurato.

La fattibilità di queste cifre è stata messa in dubbio dagli scettici, sostenendo che molti membri dell'AHA e del NIH sono pesantemente associati alle società farmaceutiche, dando loro pregiudizi verso l'abbassamento dei livelli di colesterolo e tali linee guida che danno luogo a un maggiore uso di medicinali per abbassare il colesterolo come le statine.

Uno studio è stato condotto misurando gli effetti delle modifiche delle linee guida sul monitoraggio e sul controllo del colesterolo LDL per le visite al diabete negli Stati Uniti dal 1995 al 2004. Si è constatato che nonostante il colesterolo LDL e il controllo del diabete e delle visite alle malattie coronariche siano migliorati continuamente tra il 1995 e il 2004 , né le linee guida ADA del 1998 né le linee guida ATP III del 2001 hanno aumentato il controllo del colesterolo LDL per il diabete rispetto alla cardiopatia coronarica.[27]

Inoltre, ci sono pubblicazioni riguardanti i rischi del colesterolo LDL basso.[28][29][30]

Misura diretta delle concentrazioni di particelle LDL

Esistono diversi metodi concorrenti per la misurazione delle concentrazioni e delle dimensioni delle particelle di lipoproteine. L'evidenza è che la metodologia NMR (sviluppata, automatizzata e notevolmente ridotta nei costi mentre migliora l'accuratezza come pioniere di Jim Otvos e collaboratori) si traduce in una riduzione del 22-25% degli eventi cardiovascolari entro un anno,

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